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Título :	Species-specific inhibition of Giardia lamblia triosephosphate isomerase by localized perturbation of the homodimer
Creador:	Enríquez Flores, Sergio
Nivel de acceso:	Open access
Palabras clave :	Giardia lamblia - Enzimología Proteínas Protozoarias - Antagonistas & inhibidores Triosa-Fosfato Isomerasa - Antagonistas & inhibidores Giardia lamblia - enzymology Protozoan Proteins - Antagonists & inhibitors Triose-Phosphate Isomerase - antagonists & inhibitors Giardia Especies específicas de inhibición Reactivos de tiol Trifosfato isomerasa Giardia Species-specific inhibition Thiol reagents Triosephosphate isomerase
Descripción :	Giardia lamblia depende de la glucólisis para obtener ATP, destacando la idoneidad de las enzimas glicolíticas como dianas para el diseño de fármacos. Se estudió la triosafosfato isomerasa de G. lamblia (GlTIM) como un potencial de especies específicas de drogas objetivo. Se usaron agentes reactivos con cisteína como sondas, con el fin de probar aquellas regiones cercanas a residuos de cisteína como dianas para perturbar la estructura enzimática y la actividad. El metanotiosulfonato de metilo (MMTS) derivatizó tres de los cinco Cys por subunidad de GlTIM dimérica e indujo un 50% de inactivación. El metanotiosulfonato de 2-carboxietilo (MTSCE) modificó cuatro Cys e indujo un 97% de inactivación. La inactivación por MMTS o MTSCE no afectó a la estructura secundaria, ni inducir la disociación de los dímeros; Sin embargo, la modificación de Cys disminuyó la estabilidad térmica de la enzima. La inactivación y la disociación del dímero a monómeros estables se alcanzaron cuando se derivatizaron cuatro Cys con ácido 5,5 '- ditio - bis (2 - nitrobenzoico) (DTNB). Los efectos de DTNB fueron completamente eliminados cuando GlTIM fue tratado por primera vez con MMTS. El efecto de los reactivos de tiol en TIM humano también se ensayó; Es 180 veces menos sensible que GlTIM. Colectivamente, los datos ilustran GlTIM como un buen objetivo para el diseño de fármacos. Giardia lamblia depends on glycolysis to obtain ATP, highlighting the suitability of glycolytic enzymes as targets for drug design. We studied triosephosphate isomerase from G. lamblia (GlTIM) as a potential species-specific drug target. Cysteine-reactive agents were used as probes, in order to test those regions near to cysteine residues as targets to perturb enzyme structure and activity. Methyl methanethiosulfonate (MMTS) derivatized three of the five Cys per subunit of dimeric GlTIM and induced 50% of inactivation. The 2-carboxyethyl methanethiosulfonate (MTSCE) modified four Cys and induced 97% of inactivation. Inactivation by MMTS or MTSCE did not affect secondary structure, nor induce dimer dissociation; however, Cys modification decreased thermal stability of enzyme. Inactivation and dissociation of the dimer to stable monomers were reached when four Cys were derivatized by 5,5'-dithio-bis(2-nitrobenzoic acid) (DTNB). The effects of DTNB were completely abolished when GlTIM was first treated with MMTS. The effect of thiol reagents on human TIM was also assayed; it is 180-fold less sensitive than GlTIM. Collectively, the data illustrate GlTIM as a good target for drug design.
Colaborador(es) u otros Autores:	Rodriguez-Romero A  Hernandez-Alcantara G  De la Mora-De la Mora I  Gutierrez-Castrellon P  Carvajal K  Lopez-Velazquez G  Reyes-Vivas H
Fecha de publicación :	2008
Tipo de publicación:	Artículo
Formato:	pdf
Identificador del Recurso :	10.1016/j.molbiopara.2007.10.013
Fuente:	Molecular and Biochemical Parasitology 157(2):179 - 186
URI :	http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2819
Idioma:	eng
Aparece en las colecciones:	Artículos

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