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Título :	Recurrent De Novo Mutations Affecting Residue Arg138 of Pyrroline-5-Carboxylate Synthase Cause a Progeroid Form of Autosomal-Dominant Cutis Laxa
Creador:	Fischer Zirnsak B
Nivel de acceso:	Open access
Palabras clave :	Secuencia de Aminoácidos Secuencia base Opacidad Corneal - genética Opacidad de la córnea - patología Cutis Laxo -genética Cutis Laxa -patología Genes Dominantes - genética Humanos Discapacidad Intelectual - genética Discapacidad intelectual - patología Datos de Secuencia Molecular Mutación Missense - genética Ornitina-Oxo-Ácido Transaminasa -genética Linaje Prolina - metabolismo Alineación de Secuencia Análisis de Secuencia de ADN Piel - patología Especificidad de la Especie Amino Acid Sequence Base Sequence Corneal Opacity - genetics Corneal Opacity - pathology Cutis Laxa - genetics Cutis Laxa - pathology Genes, Dominant - genetics Humans Intellectual Disability - genetics Intellectual Disability - pathology Molecular Sequence Data Mutation, Missense - genetics Ornithine-Oxo-Acid Transaminase - genetics Pedigree Proline - metabolism Sequence Alignment Sequence Analysis, DNA Skin - pathology Species Specificity ALDH18A1 Síndrome de De Barsy P5CS PYCR1 Cutis laxa Mitocondrias Síndrome progeroide Metabolismo de prolina Pirrolina - 5 - carboxilato sintasa ALDH18A1 De Barsy syndrome P5CS PYCR1 cutis laxa mitochondria progeroid syndrome proline metabolism pyrroline-5-carboxylate synthase
Descripción :	Los trastornos progeroides que se superponen con el síndrome de De Barsy (DBS) se denominan colectivamente cutis laxa tipo 3 autosómico-recesivo (ARCL3). Son causadas por mutaciones bialélicas en PYCR1 o ALDH18A1, que codifican la pirrolina-5-carboxilato reductasa 1 y la pirrolina-5-carboxilato sintasa (P5CS), respectivamente, que funcionan ambas en el ciclo de prolina mitocondrial. Presentamos aquí ocho individuos no relacionados nacidos de familias no consanguíneas diagnosticadas clínicamente con DBS o síndrome de piel arrugada. Encontramos tres mutaciones heterocigotas en ALDH18A1 que conduce a sustituciones de aminoácidos del mismo residuo altamente conservado, Arg138 en P5CS. Se confirmó un origen de novo en los seis probandos para los cuales se disponía de ADN parental. Utilizando fibroblastos de individuos afectados y sobreexpresión heteróloga, se encontró que la proteína P5CS-p.Arg138Trp era estable y capaz de interactuar con P5CS de tipo salvaje, pero mostró una distribución submitochondrial alterada. Un tamaño reducido después de la electroforesis en gel nativa indicó una alteración de la estructura o composición del complejo mutante P5CS. Además, se encontró que las células mutantes tenían una actividad enzimática de P5CS reducida conduce a una acumulación retardada de prolina. En resumen, las mutaciones recurrentes de novo, que afectan al residuo altamente conservado Arg138 de P5CS, causan una forma autosómica dominante de cutis laxa con características progeroides. Nuestros datos proporcionan información sobre la etiología de las enfermedades del cutis laxa y tendrán un impacto inmediato en el diagnóstico y el asesoramiento genético Progeroid disorders overlapping with De Barsy syndrome (DBS) are collectively denoted as autosomal-recessive cutis laxa type 3 (ARCL3). They are caused by biallelic mutations in PYCR1 or ALDH18A1, encoding pyrroline-5-carboxylate reductase 1 and pyrroline-5-carboxylate synthase (P5CS), respectively, which both operate in the mitochondrial proline cycle. We report here on eight unrelated individuals born to non-consanguineous families clinically diagnosed with DBS or wrinkly skin syndrome. We found three heterozygous mutations in ALDH18A1 leading to amino acid substitutions of the same highly conserved residue, Arg138 in P5CS. A de novo origin was confirmed in all six probands for whom parental DNA was available. Using fibroblasts from affected individuals and heterologous overexpression, we found that the P5CS-p.Arg138Trp protein was stable and able to interact with wild-type P5CS but showed an altered sub-mitochondrial distribution. A reduced size upon native gel electrophoresis indicated an alteration of the structure or composition of P5CS mutant complex. Furthermore, we found that the mutant cells had a reduced P5CS enzymatic activity leading to a delayed proline accumulation. In summary, recurrent de novo mutations, affecting the highly conserved residue Arg138 of P5CS, cause an autosomal-dominant form of cutis laxa with progeroid features. Our data provide insights into the etiology of cutis laxa diseases and will have immediate impact on diagnostics and genetic counseling
Colaborador(es) u otros Autores:	Escande-Beillard N2 Ganesh J3 Tan YX2 Al Bughaili M4 Lin AE5 Sahai I5 Bahena P6 Reichert SL3 Loh A7 Wright GD2 Liu J2 Rahikkala E8 Pivnick EK9 Choudhri AF10 Krüger U4 Zemojtel T11 van Ravenswaaij-Arts C12 Mostafavi R9 Stolte-Dijkstra I12 Symoens S13 Pajunen L8 Al-Gazali L14 Meierhofer D15 Robinson PN16 Mundlos S16 Villarroel CE6 Byers P17 Masri A18 Robertson SP19 Schwarze U20 Callewaert B13 Reversade B21 Kornak U
Fecha de publicación :	2015
Tipo de publicación:	Artículo
Formato:	pdf
Identificador del Recurso :	10.1016/j.ajhg.2015.08.001
Fuente:	American Journal of Human Genetics 97(3):483 - 492
URI :	http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2754
Idioma:	eng
Aparece en las colecciones:	Artículos

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