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Título :	Partial IFN-γR2 deficiency is due to protein misfolding and can be rescued by inhibitors of glycosylation
Creador:	Moncada Vélez Marcela
Nivel de acceso:	Open access
Palabras clave :	Alcaloides - farmacología Secuencia de Bases Western Blotting Niño Inhibidores Enzimáticos - farmacología Femenino Citometría de Flujo Predisposición Genética a la Enfermedad - genética Glicosilación - Efectos de drogas Humanos Masculino Microscopía Confocal Datos de Secuencia Molecular Mutación Infecciones por Mycobacterium - genética Linaje Deficiencias en la Proteostasis - genética Receptores de Interferón - deficiencia Receptores de Interferón - genética Transfección Alkaloids - pharmacology Base Sequence Blotting, Western Child Enzyme Inhibitors - pharmacology Female Flow Cytometry Genetic Predisposition to Disease - genetics Glycosylation - drug effects Humans Male Microscopy, Confocal Molecular Sequence Data Mutation Mycobacterium Infections - genetics Pedigree Proteostasis Deficiencies - genetics Receptors, Interferon - deficiency Receptors, Interferon - genetics Transfection Genética Inibidores Enzimáticos Mutación Glicosilación proteinas Genetics Enzyme Inhibitors mutation Glycosylation proteins
Descripción :	Divulgamos un estudio molecular de los dos pacientes conocidos con receptor de un autosoma recesivo, parcial interferón-γ (IFN-γR) 2 deficiencia (homocigoto para las mutaciones R114C y G227R) y tres niños nuevos, sin relación, homocigóticos paraS124F (P1) y G141R (P2 y P3). Los niveles de IFN-γR2 en la superficie de las células de los tres últimos pacientes son ligeramente inferiores a los de las células del control. Las células de los pacientes muestran también deteriorada, pero no suprimida, respuesta a IFN-γ. Por otra parte, los alelos de hipomórfica R114C, S124F, G141R y G227R IFNGR2 todos codifican proteínas mal plegadas con la N-glicosilación anormal. Los mutantes se conservan en gran medida en el retículo endoplasmático, aunque una pequeña proporción alcance y función en la superficie celular. Sorprendentemente, la respuesta de IFN-γ de células de los pacientes es realzada por los modificadores químicos de N-glicosilación, como anteriormente se indica para pacientes con aumento de glysosylation T168N y causa mutaciones nulas 382-387dup. Los cuatro en marco IFNGR2 alelos del mutante hipomórfica codificación de receptores expresados en superficie son por lo tanto nocivos por un mecanismo de participación de N-glicosilación anormal y mal plegamiento de la proteína IFN-γR2. La diagnosis de la deficiencia parcial de IFN-γR2 es clínicamente útil, como los pacientes afectados debenser tratados con IFN-γ, [corregida] a diferencia de los pacientes con deficiencia completa de IFN-γR2. Por otra parte, los inhibidores de la glicosilación podrían ser beneficiosos en pacientes con deficiencia de IFN-γR2 total o parcial por los receptores causa o aumento de la glicosilación. We report a molecular study of the two known patients with autosomal recessive, partial interferon-γ receptor (IFN-γR)2 deficiency (homozygous for mutations R114C and G227R), and three novel, unrelated children, homozygous for S124F (P1) and G141R (P2 and P3). IFN-γR2 levels on the surface of the three latter patients' cells are slightly lower than those on control cells. The patients' cells also display impaired, but not abolished, response to IFN-γ. Moreover, the R114C, S124F, G141R and G227R IFNGR2 hypomorphic alleles all encode misfolded proteins with abnormal N-glycosylation. The mutants are largely retained in the endoplasmic reticulum, although a small proportion reach and function at the cell surface. Strikingly, the IFN-γ response of the patients' cells is enhanced by chemical modifiers of N-glycosylation, as previously shown for patients with gain-of-glysosylation T168N and misfolding 382-387dup null mutations. All four in-frame IFNGR2 hypomorphic mutant alleles encoding surface-expressed receptors are thus deleterious by a mechanism involving abnormal N-glycosylation and misfolding of the IFN-γR2 protein. The diagnosis of partial IFN-γR2 deficiency is clinically useful, as affected patients should be treated with IFN-γ, [corrected] unlike patients with complete IFN-γR2 deficiency. Moreover, inhibitors of glycosylation might be beneficial in patients with complete or partial IFN-γR2 deficiency due to misfolding or gain-of-glycosylation receptors.
Colaborador(es) u otros Autores:	Martinez-Barricarte Rubén  Bogunovic Dusan  Kong Xiao Fei  Blancas-Galicia Lisbeth  Tirpan Cengiz  Aksu Guzide  Vincent Quentin B  Boisson Bertrand  Itan Yuval  Ramírez-Alejo Noé  Okada Satoshi  Kreins Alexandra Y  Bryant Vanessa L  Franco José Luis  Migaud Mélanie  Espinosa-Padilla Sara  Yamazaki-Nakashimada Marco  Espinosa-Rosales Francisco  Kutukculer Necil  Abel Laurent  Bustamante Jacinta  Vogt Guillaume  Casanova Jean-Laurent  Boisson-Dupuis Stéphanie
Fecha de publicación :	2013
Tipo de publicación:	Artículo
Identificador del Recurso :	10.1182/blood-2013-01- 480814
Fuente:	Blood 122(14):2390-401
URI :	http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2672
Idioma:	eng
Aparece en las colecciones:	Artículos

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