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http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2449| Título : | Las mutaciones STAT1 humanas de ganancia de función alteran la inmunidad a IL-17 y subyacen a la candidiasis mucocutánea crónica Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis |
| Creador: | Liu Luyan |
| Nivel de acceso: | Open access |
| Palabras clave : | Candidiasis Mucocutánea Crónica - genética Candidiasis Mucocutánea Crónica - inmunología Interleucina-17 - inmunología Modelos Moleculares Factor de Transcripción STAT1 - genética Linfocitos T - inmunología Candidiasis, Chronic Mucocutaneous - genetics Candidiasis, Chronic Mucocutaneous - immunology Interleukin-17 - immunology Models, Molecular STAT1 Transcription Factor - genetics T-Lymphocytes - immunology Candidiasis Linfocitos T Candidiasis T-lymphocytes |
| Descripción : | La enfermedad de la candidiasis mucocutánea crónica (CMCD) puede ser causada por la deficiencia de la IL-17F autosómica dominante (AD) o por la deficiencia autosómica recesiva (AR) IL-17RA. Aquí, utilizando todo el exome de secuenciación, hemos identificado heterocigotos germinales mutaciones en STAT1 en 47 pacientes de 20 familias con AD CMCD. Los alelos de mutantes STAT1 heterozigóticos descritos anteriormente son pérdida de función y causan predisposición de AD a la enfermedad micobacteriana causada por respuestas celulares dependientes de STAT1 dependientes del IFN-γ. Otros alelos STAT1 de pérdida de función causan la predisposición a la AR a las enfermedades bacterianas y virales intracelulares, causadas por respuestas dependientes de STAT1 a IFN-α / β, IFN-γ, IFN-λ e IL-27. Por el contrario, los 12 alelos mutantes STAT1 que inducen CMCD que se describen aquí son ganancia de función e incrementan las respuestas celulares dependientes de STAT1 a estas citoquinas ya citocinas que activan predominantemente STAT3, tales como IL-6 e IL-21. Todas estas mutaciones afectan al dominio de la bobina en espiral y perjudican la desfosforilación nuclear de STAT1 activado, lo que explica su ganancia de función y dominancia. Las respuestas celulares más fuertes a los inhibidores IL-17 dependientes de STAT1 IFN-α / β, IFN-γ e IL-27, y la activación más fuerte de STAT1 en respuesta a los inductores IL-6 e IL-21 dependientes de STAT3, Dificultan el desarrollo de células T que producen IL-17A, IL-17F e IL-22. Los alelos STAT1 de ganancia de función, por lo tanto, causan AD CMCD al afectar la inmunidad a IL-17. Chronic mucocutaneous candidiasis disease (CMCD) may be caused by autosomal dominant (AD) IL-17F deficiency or autosomal recessive (AR) IL-17RA deficiency. Here, using whole-exome sequencing, we identified heterozygous germline mutations in STAT1 in 47 patients from 20 kindreds with AD CMCD. Previously described heterozygous STAT1 mutant alleles are loss-of-function and cause AD predisposition to mycobacterial disease caused by impaired STAT1-dependent cellular responses to IFN-γ. Other loss-of-function STAT1 alleles cause AR predisposition to intracellular bacterial and viral diseases, caused by impaired STAT1-dependent responses to IFN-α/β, IFN-γ, IFN-λ, and IL-27. In contrast, the 12 AD CMCD-inducing STAT1 mutant alleles described here are gain-of-function and increase STAT1-dependent cellular responses to these cytokines, and to cytokines that predominantly activate STAT3, such as IL-6 and IL-21. All of these mutations affect the coiled-coil domain and impair the nuclear dephosphorylation of activated STAT1, accounting for their gain-of-function and dominance. Stronger cellular responses to the STAT1-dependent IL-17 inhibitors IFN-α/β, IFN-γ, and IL-27, and stronger STAT1 activation in response to the STAT3-dependent IL-17 inducers IL-6 and IL-21, hinder the development of T cells producing IL-17A, IL-17F, and IL-22. Gain-of-function STAT1 alleles therefore cause AD CMCD by impairing IL-17 immunity. © 2011 Liu et al. |
| Colaborador(es) u otros Autores: | Okada Satoshi Kong Xiao-Fei Kreins Alexandra Y Cypowyj Sophie Abhyankar Avinash Toubiana Julie Itan Yuval Audry Magali Nitschke Patrick Masson Cécile Toth Beata Flatot Jérome Migaud Mélanie Chrabieh Maya Kochetkov Tatiana Bolze Alexandre Borghesi Alessandro Toulon Antoine Hiller Julia Eyerich Stefanie Eyerich Kilian Gulácsy Vera Chernyshova Ludmyla Chernyshov Viktor Bondarenko Anastasia Cortés Grimaldo Rosa María Blancas Galicia Lizbeth Madrigal Beas Ileana Maria Roesler Joachim Magdorf Klaus Engelhard Dan Thumerelle Caroline Burgel Pierre-Régis Hoernes Miriam Drexel Barbara Seger Reinhard Kusuma Theresia Jansson Annette F Sawalle-Belohradsky Julie Belohradsky Bernd Jouanguy Emmanuelle Bustamante Jacinta Bué Mélanie Karin Nathan Wildbaum Gizi Bodemer Christine Lortholary Olivier Fischer Alain Blanche Stéphane Al-Muhsen Saleh Reichenbach Janine Kobayashi Masao Espinosa Rosales Francisco Torres Lozano Carlos Sebnem Kilic Sara Oleastro Matias Etzioni Amos Traidl-Hoffmann Claudia Renner Ellen D Abel Laurent Picard Capucine Maródi László Boisson-Dupuis Stéphanie Puel Anne Casanova Jean Laurent |
| Fecha de publicación : | 2011 |
| Tipo de publicación: | Artículo |
| Formato: | |
| Identificador del Recurso : | 10.1084/jem.20110958 |
| Fuente: | Journal of Experimental Medicine 208(18):1635 - 1648 |
| URI : | http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2449 |
| Idioma: | eng |
| Aparece en las colecciones: | Artículos |
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