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Título :	Functional characterization of two new STAT3 mutations associated with hyper-IgE syndrome in a Mexican cohort
Creador:	Alcántara Montiel JC
Nivel de acceso:	Open access
Palabras clave :	Secuencia de Aminoácidos Secuencia de Bases Estudios de Cohortes Secuencia de Consenso Demografía Ensayo de Cambio de Movilidad Electroforética Femenino Heterogeneidad Genética Humanos Síndrome de Job -genética Masculino México Mutación - genética Fosforilación Fosfotirosina -metabolismo Unión Proteica Factor de Transcripción STAT3 - química Factor de Transcripción STAT3 - genética Amino Acid Sequence Base Sequence Cohort Studies Consensus Sequence Demography Electrophoretic Mobility Shift Assay Female Genetic Heterogeneity Humans Job Syndrome - genetics Male Mexico Mutation - genetics Phosphorylation Phosphotyrosine - metabolism Protein Binding STAT3 Transcription Factor - chemistry STAT3 Transcription Factor - genetics Dominio de unión al ADN Dominio SH2 STAT3 fosforilación Síndrome hiper-IgE DNA-binding domain SH2 domain STAT3 phosphorylation hyper-IgE syndrome
Descripción :	El síndrome de hiper-IgE (HIES) es un trastorno de inmunodeficiencia que se caracteriza por manifestaciones inmunológicas y no inmunológicas. Aunque las mutaciones en el transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) se han asociado con HIES, la naturaleza exacta de la relación es desconocida. Aquí, caracterizamos la actividad funcional de STAT3 y sus mutaciones en 11 pacientes mexicanos con HIES autosómico dominante. La fosforilación de STAT3 se evaluó mediante citometría de flujo, y se realizaron análisis in silico para estimar el impacto de mutaciones alélicas en los dominios de unión al ADN y SH2 de la proteína STAT3. Se utilizaron ensayos de cambio de movilidad electroforética para evaluar si los mutantes STAT3 podrían unirse al objetivo consenso oligonucleotídico in vitro. Se encontraron dos mutaciones novedosas [g.58891A> T (Asn395Tyr) y g.59078A> T (Asn425Tyr)], así como un posible mosaicismo somático en varios de los pacientes que presentaban algunas características notables. Sin embargo, no hubo correlaciones directas entre los genotipos y HIES características clínicas. STAT3 fosforilación se encontró a ser más bajos en la cohorte de pacientes que en los controles sanos. Además, las proteínas STAT3 mutadas podrían unirse a la secuencia de consenso Sp1, pero no a STAT3. A partir de estos estudios funcionales, las mutaciones STAT3 encontradas en nuestra cohorte de pacientes concluyeron que eran deletéreas para la función STAT3 normal. Hyper-IgE syndrome (HIES) is an immunodeficiency disorder that is characterized by distinctive immunologic and non-immunologic manifestations. Although mutations in signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) have been associated with HIES, the exact nature of the relationship is unknown. Here, we characterized the functional activity of STAT3 and its mutations in 11 Mexican patients with autosomal dominant HIES. STAT3 phosphorylation was evaluated by flow cytometry, and in silico analyses were performed to estimate the impact of allelic mutations on the DNA binding and SH2 domains of the STAT3 protein. Electrophoretic mobility shift assays were used to assess whether the STAT3 mutants could bind to the consensus oligonucleotide target in vitro. Two novel mutations [g.58891A>T (Asn395Tyr) and g.59078A>T (Asn425Tyr)] as well as one possible somatic mosaicism were found in several of the patients who bore some remarkable features. However, there were no direct correlations between genotypes and HIES clinical features. STAT3 phosphorylation was found to be lower in the patient cohort than in healthy controls. Moreover, the mutated STAT3 proteins could bind to the Sp1, but not to the STAT3, consensus sequence. From these functional studies, the STAT3 mutations found in our patient cohort were concluded to be deleterious for normal STAT3 function.
Colaborador(es) u otros Autores:	Staines-Boone T2 López-Herrera G3 Espinosa-Rosales F3 Espinosa-Padilla SE3 Hernández-Rivas R1 Santos-Argumedo L
Fecha de publicación :	2015
Tipo de publicación:	Artículo
Identificador del Recurso :	doi: 10.1111/cge.12658
Fuente:	CLIN GENET 89(2):217-21
URI :	http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2447
Idioma:	eng
Aparece en las colecciones:	Artículos

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