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Título :	Deleterious mutations in LRBA are associated with a syndrome of immune deficiency and autoimmunity
Creador:	Lopez Herrera, Gabriela
Nivel de acceso:	Open access
Palabras clave :	Proteínas Adaptadoras Transductoras de Señales - genética Agammaglobulinemia - genética Apoptosis Autoinmunidad - genética Autofagia Linfocitos B - citología Proliferación de la Célula Niño preescolar Mapeo Cromosómico Femenino Ligamiento Genético Genotipo Homocigoto Humanos Síndromes de Inmunodeficiencia - genética Inmunofenotipificación Masculino Microscopía Electrónica de Transmisión - métodos Modelos Genéticos Mutación Linaje Fenotipo Adaptor Proteins, Signal Transducing - genetics Agammaglobulinemia - genetics Apoptosis Autoimmunity - genetics Autophagy B-Lymphocytes - cytology Cell Proliferation Child Child, Preschool Chromosome Mapping Female Genetic Linkage Genotype Homozygote Humans Immunologic Deficiency Syndromes - genetics Immunophenotyping Male Microscopy, Electron, Transmission - methods Models, Genetic Mutation Pedigree Phenotype Hipogammaglobulinemia Proteinas adaptadoras Hypogammaglobulinemia Adaptive Proteins
Descripción :	La mayoría de las causas genéticas autosómicas de la hipogammaglobulinemia en la infancia no se conocen bien. La mayoría de los individuos afectados son casos simplex, pero se han descrito herencia autosómica dominante y herencia autosómica-recesiva. Se realizó análisis de ligamiento genético en familias consanguíneas afectadas por hipogammaglobulinemia. Cuatro familias consanguíneas con deficiencia inmunitaria humoral de inicio en la infancia y características de autoinmunidad compartieron evidencia de genotipo para un intervalo de vinculación en el cromosoma 4q. La secuenciación de los genes candidatos posicionales reveló que en cada familia, los individuos afectados tenían una mutación homocigótica distinta en LRBA (lipopolisacárido sensible beige-como la proteína ancla). Todas las mutaciones de LRBA segregaron con la enfermedad porque los individuos homocigóticos mostraron hipogammaglobulinemia y autoinmunidad, mientras que los heterocigotos estaban sanos. Estas mutaciones estaban ausentes en controles sanos. Los individuos con mutaciones LRBA homocigóticas no tenían LRBA, habían alterado el desarrollo de células B, la activación defectuosa de células B in vitro, la formación de plasmablast y la secreción de inmunoglobulina, y tenían bajas respuestas proliferativas. Concluimos que las mutaciones en LRBA causan una deficiencia inmunológica caracterizada por defectos en la activación y autofagia de células B y por susceptibilidad a la apoptosis, todos ellos asociados con un fenotipo clínico de hipogammaglobulinemia y autoinmunidad Most autosomal genetic causes of childhood-onset hypogammaglobulinemia are currently not well understood. Most affected individuals are simplex cases, but both autosomal-dominant and autosomal-recessive inheritance have been described. We performed genetic linkage analysis in consanguineous families affected by hypogammaglobulinemia. Four consanguineous families with childhood-onset humoral immune deficiency and features of autoimmunity shared genotype evidence for a linkage interval on chromosome 4q. Sequencing of positional candidate genes revealed that in each family, affected individuals had a distinct homozygous mutation in LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein). All LRBA mutations segregated with the disease because homozygous individuals showed hypogammaglobulinemia and autoimmunity, whereas heterozygous individuals were healthy. These mutations were absent in healthy controls. Individuals with homozygous LRBA mutations had no LRBA, had disturbed B cell development, defective in vitro B cell activation, plasmablast formation, and immunoglobulin secretion, and had low proliferative responses. We conclude that mutations in LRBA cause an immune deficiency characterized by defects in B cell activation and autophagy and by susceptibility to apoptosis, all of which are associated with a clinical phenotype of hypogammaglobulinemia and autoimmunity. © 2012 by The American Society of Human Genetics. All rights reserved.
Colaborador(es) u otros Autores:	Tampella G Pan-Hammarström Q Herholz P Trujillo-Vargas CM Phadwal K Simon AK Moutschen M Etzioni A Mory A Srugo I Melamed D Hultenby K Liu C Baronio M Vitali M Philippet P Dideberg V Aghamohammadi A Rezaei N Enright V Du L Salzer U Eibel H Pfeifer D Veelken H Stauss H Lougaris V Plebani A Gertz EM Schäffer AA Hammarström L Grimbacher B
Fecha de publicación :	2012
Tipo de publicación:	Artículo
Formato:	pdf
Identificador del Recurso :	10.1016/j.ajhg.2012.04.015
Fuente:	American Journal of Human Genetics 90(6):986 - 1001
URI :	http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2255
Idioma:	eng
Aparece en las colecciones:	Artículos

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