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Título :	Consequences of two naturally occurring missense mutations in the structure and function of Bruton agammaglobulinemia tyrosine kinase
Creador:	Vargas Hernández A
Nivel de acceso:	Open access
Palabras clave :	Adolescente Agammaglobulinemia - ezimología Agammaglobulinemia - genética Agammaglobulinemia - inmunología Linfocitos B - enzimología Linfocitos B - inmunología Linfocitos B - patología Secuencia de Bases Diferenciación Celular Línea Celular ADN Complementario - genética Estabilidad de Enzimas Estudios de Asociación Genética Enfermedades Genéticas Ligadas al Cromosoma X - enzimología Enfermedades Genéticas Ligadas al Cromosoma X - genética Enfermedades Genéticas Ligadas al Cromosoma X - inmunología Humanos Masculino Proteínas Mutantes - química Proteínas Mutantes - genética Proteínas Mutantes - metabolismo Mutación Missense Conformación Proteica Dominios y Motivos de Interacción de Proteínas Proteínas Tirosina Quinasas - química Proteínas Tirosina Quinasas - deficiencia Proteínas Tirosina Quinasas - genética Proteínas Tirosina Quinasas - metabolismo Receptores de Antígenos de Linfocitos B - metabolismo Adolescent Agammaglobulinemia - enzymology Agammaglobulinemia - genetics Agammaglobulinemia - immunology B-Lymphocytes - enzymology B-Lymphocytes - immunology B-Lymphocytes - pathology Base Sequence Cell Differentiation Cell Line DNA, Complementary - genetics Enzyme Stability Genetic Association Studies Genetic Diseases, X-Linked - enzymology Genetic Diseases, X-Linked - genetics Genetic Diseases, X Linked -immunology Humans Male Mutant Proteins - chemistry Mutant Proteins - genetics Mutant Proteins - metabolism Mutation, Missense Protein Conformation Protein Interaction Domains and Motifs Protein-Tyrosine Kinases - chemistry Protein-Tyrosine Kinases - deficiency Protein-Tyrosine Kinases - genetics Protein-Tyrosine Kinases - metabolism Receptors, Antigen, B-Cell - metabolism Receptor de células B Tirosina quinasa de Bruton agammaglobulinemia Agammaglobulinemia X-ligado mutación sin sentido B-cell receptor Bruton agammaglobulinemia tyrosine kinase X-linked agammaglobulinemia missense mutation
Descripción :	Bruton agammaglobulinemia tirosina quinasa (BTK) es una proteína clave en el receptor de células B (BCR) vía de señalización y desempeña un papel esencial en la diferenciación de los linfocitos B. La agammaglobulinemia ligada a X (XLA) es una inmunodeficiencia humoral primaria causada por mutaciones en el gen que codifica BTK. Anteriormente, se identificaron dos nuevas variaciones, L111P y E605G, en BTK; Éstos se localizan dentro de la homología de la ple- testrina y dominios de homología de Src 1, respectivamente. En el presente estudio, se evaluaron los efectos potenciales de estas variaciones sobre la conformación estructural y la función de BTK. Utilizando métodos in silico, encontramos que las variaciones L111P y E650G no se encuentran directamente en las interfaces proteína-proteína, pero cerca de ellos. Distorsionaron la conformación estructural nativa de la proteína BTK, afectando no sólo su geometría y estabilidad, sino también su capacidad para el reconocimiento de proteínas y, en consecuencia, su funcionalidad. Para confirmar los resultados de los ensayos in silico, las variantes WT BTK, L111P y E650G se expresaron en la línea celular DT40 deficiente en BTK. Las proteínas mutantes exhibieron una ausencia de actividad catalítica, una redistribución aberrante después de la reticulación de BCR y una movilización de calcio intracelular deficiente. Este trabajo demuestra que los residuos L111 y E605 son fundamentales para la activación y la función de BTK Bruton agammaglobulinemia tyrosine kinase (BTK) is a key protein in the B-cell receptor (BCR) signaling pathway and plays an essential role in the differentiation of B lymphocytes. X-linked agammaglobulinemia (XLA) is a primary humoral immunodeficiency caused by mutations in the gene encoding BTK. Previously, we identified two novel variations, L111P and E605G, in BTK; these are localized within the pleckstrin homology and Src homology 1 domains, respectively. In the present study, we evaluated the potential effects of these variations on the structural conformation and the function of BTK. Using in silico methods, we found that the L111P and E650G variations are not located directly in protein-protein interfaces but close to them. They distorted the native structural conformation of the BTK protein, affecting not only its geometry and stability but also its ability for protein recognition and in consequence its functionality. To confirm the results of the in silico assays, WT BTK, L111P, and E650G variants were expressed in the BTK-deficient DT40 cell line. The mutant proteins exhibited an absence of catalytic activity, aberrant redistribution after BCR-crosslinking, and deficient intracellular calcium mobilization. This work demonstrates that L111 and E605 residues are fundamental for the activation and function of BTK. Copyright © 2012 Wiley Periodicals, Inc.
Colaborador(es) u otros Autores:	López-Herrera G Maravillas-Montero JL Vences-Catalán F Mogica-Martínez D Rojo-Domínguez A Espinosa-Rosales FJ Santos-Argumedo L
Fecha de publicación :	2012
Tipo de publicación:	Artículo
Formato:	pdf
Identificador del Recurso :	10.1002/iub.1009
Fuente:	IUBMB Life 64(4):346 - 353
URI :	http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2219
Idioma:	eng
Aparece en las colecciones:	Artículos

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